Conceptos
para entender cómo funciona una epidemia y cómo funcionan las distintas estrategias, es necesario entender algunos conceptos epidemiológicos básicos.
Tasa de contagio
7 de mayoUno de los números de los que más se habla es R0 (pronunciado 'erre cero'). Este número nos dice qué tan contagiosa es la enfermedad. Se define como la cantidad de personas a las que contagia una persona contagiada, en promedio.
R0, el Número reproductivo básico
La definición de R0 asume que toda la población es susceptible al virus y no hay medidas de aislamiento -- o sea, se define en el momento de aparición del virus (en tiempo t = 0, de ahí el cero).
En el caso del COVID-19, el valor de R0 posiblemente esté entre 1,5 y 4. Muchos artículos usan R0 = 2,5 o R0 = 3 como las mejores aproximaciones que tenemos hasta ahora. Es muy difícil de calcular exactamente. La diferencia entre 1,5 y 4 nos da un margen demasiado grande para calcular la inmunidad de grupo, lo cual es muy importante a la hora de pensar en el fin de la epidemia. Más abajo explicamos cómo se calcula R0 y por qué el rango de error es tan grande.
Este número es útil principalmente por dos motivos:
Primero, que R0 sea mayor o menor que 1 determina si tenemos una epidemia o no. Si R0 es mayor a 1, el virus se propaga exponencialmente. Por ejemplo, si R0 = 3, una persona infectada contagia a 3, que a su vez contagian a 3 más cada una (o sea que a 9 entre todas), que a su vez contagian a 27, y a 81, y a 243, y a miles en pocas generaciones del virus. Por otro lado, si R0 es menor a 1, el virus se extingue luego de algunas generaciones. Por ejemplo, si R0 = 1/2, entonces 100 personas infectadas contagian a otras 50, que a su vez contagian a 25, que contagian a 13, y a 7, y a 4, y a 2, y a 1, y a ninguna. Cuando R0 = 1, el número de casos activos se mantiene constante ya que a medida que la gente se va contagiando la misma cantidad de gente se va recuperando.
Segundo, el valor de R0 se puede usar para determinar el porcentaje de gente inmune necesario para generar inmunidad de grupo en una población.
Un detalle que vale la pena mencionar es que R0 no depende sólo de la enfermedad sino también de la región geográfica. Por ejemplo, en ciudades con mayor densidad de población, R0 es mayor.
R, El Número reproductivo efectivo
Una vez que hay individuos con inmunidad en la población la tasa de contagio baja. Los cambios en las medidas de distanciamiento también hacen que la tasa de contagio cambie. El número reproductivo efectivo R se define igual que R0, pero en esta nueva circunstancia y va cambiando con el tiempo. A veces se escribe Rt para denotar R en tiempo t.
Calcular Rt en tiempo real es muy difícil, pero a su vez extremadamente importante para saber si las medidas de distanciamiento están funcionando.
El valor de R en Uruguay
Dentro de las limitaciones producidas por la escasez de datos, Ernesto Mordecki y Andrés Ferragut calculan la mejor aproximación posible al valor de R diario en este sitio. Monitorear el valor de R diario es importante para así poder compararlo cambios en las políticas de distanciamiento y con cambios en la movilidad de la gente. Esto nos permitiría saber qué tan bien están funcionando las medidas de distanciamiento.
Como comentamos más abajo, para calcular R se necesita un parámetro epidemiológico que aún no conocemos con precisión: el intervalo de contagio. De todas formas, el valor de R diario se puede aproximar de forma que uno puede ver cómo varía con el tiempo y obtener información que sigue siendo valiosa. Otra dificultad es que para aproximar el valor de R que corresponde a un cierto día, hay que saber cuánta gente se contagió ese día y los días anteriores, en vez de cuántos casos se confirmaron ese día y los anteriores. Por lo que la información que obtenemos diariamente del SINAE viene con retraso: los enfermos de COVID-19 son confirmados al rededor 10 días después de ser infectados, a veces menos y a veces bastante más. Si al menos supiéramos el día de comienzo de síntomas de los casos confirmados, sabríamos como estimar el día de contagio de cada uno con mayor precisión, y así obtendríamos un valor de R mucho más preciso. Los datos sobre el comienzo de los síntomas de los casos confirmados aún no son públicos en Uruguay.
Tasa de letalidad
El IFR (infection fatality rate) del virus se define como la relación entre fallecidos e infectados por el virus:
IFR = (fallecidos por COVID-19) / (infectados de COVID-19)
En el caso de COVID-19, se estima que este número está entre 0,4% y 1,5%. El famoso artículo del Imperial College que dicen leyó Boris Johnson [Ferguson 3/20] usa un valor de 0,9%. Otro artículo, también muy citado [Verity 3/20], estima un valor de 0,66% para la población de China.
A primera vista parece extraño que haya tanta discrepancia en estas estimaciones cuando todo lo que hay que hacer es una simple división. Lo que hace tan difícil estimar este número correctamente es que no conocemos el denominador, es decir, la cantidad de infectados, porque no conocemos la cantidad de casos no reportados.
IFR versus CFR
La tasa de letalidad se menciona mucho en los medios y en las redes, pero en general en forma incorrecta. Muchos artículos en los medios se refieren a la relación entre fallecidos y casos confirmados (CFR por sus siglas en inglés)
CFR = (fallecidos por COVID-19) / (casos confirmados de COVID-19)
Hay una gran diferencia entre el IFR y el CFR dado que muchos infectados nunca son confirmados. Conocer el IFR es extremadamente importante para entender las repercusiones del virus, pero es muy difícil de calcular de manera precisa. Por otro lado, el CFR no es tan útil para sacar conclusiones sobre el virus, pero es muy fácil de calcular.
El CFR tiene dos problemas grandes: uno es que la cantidad de casos confirmados depende enormemente de la política de testeo del lugar y del momento. El segundo problema es que dentro de los casos confirmados actuales es posible que varios mueran después sin estar contados dentro del número de muertes. (Por ejemplo, el 23 de abril, el CFR en EEUU era 5%, en Corea del Sur 2%, y en Italia es 13%.) [Tancredi 4/20] explica estas dificultades más en detalle.
Otros índices
Los infectados de COVID-19 desarrollan la enfermedad de formas distintas: algunos son asintomáticos (no muestran ningún síntoma), otros tienen síntomas leves (como los de una gripe fuerte), otros necesitan ser hospitalizados y, dentro de estos, algunos tienen que ir al CTI, de los cuales algunos se recuperan y otros no. Dentro de estas categorías tenemos buena información sobre el número de pacientes en CTI y el número de muertes, y tenemos muy poca información sobre el número de asintomáticos y enfermos con síntomas leves.
En la tabla de abajo los datos en verde están basados en datos confiables, los resaltados en amarillo en datos no tan confiables, y los sombreados en rojo están siendo discutidos. Los datos de las tres columnas de la derecha son de [Verity 3/20] y [Ferguson 3/20], basados en estudios de la población de China. (En general, se espera que los efectos biológicos de la enfermedad sean muy parecidos en todo el mundo, pero, en principio, es posible que factores como la dieta, las vacunas que nos dimos de chicos, etc. hagan que estos porcentajes varíen de país a país.)
La columna de casos sintomáticos que son hospitalizados es de [Verity 3/20]. No está claro qué tan fuertes tienen que ser los síntomas para ser considerado sintomático. Mucho menos claro es el porcentaje de infectados que son sintomáticos. Estos porcentajes son muy importantes a la hora de calcular la inmunidad de grupo, y esperamos tener más información en las próximas semanas una vez que se comience a hacer más estudios con tests de anticuerpos.
Inmunidad de grupo
Cuando un cierto porcentaje de una población adquiere inmunidad, el virus deja de propagarse exponencialmente. En ese momento se dice que hay inmunidad de grupo (o inmunidad de rebaño). ¿Cuál es ese porcentaje?
Ese porcentaje depende pura y exclusivamente de la tasa de contagio del virus, es decir, de R0. La respuesta es
(R0-1) / R0.
El valor de R0 para COVID-19 más citado es 3. Si aplicamos la fórmula para ese valor de R0, nos da que el número de inmunizados debería llegar al 66% (porque (3-1)/3 = 0.66). Un rango más seguro es que R0 está entre 1,5 y 4. Para estos valores de R0 el número de inmunizados debería estar entre 33% y 75%. En Uruguay, serían entre 1,2 y 2,7 millones de personas.
¿De dónde sale este cálculo?
Empecemos con un ejemplo. Supongamos que cada persona infectada contagia, en promedio, a 3 personas más (es decir, R0= 3). Si dos tercios de la población obtuviese inmunidad, de cada 3 potenciales contagiables, 2 tendrían inmunidad con lo cual se contagiaría sólo 1. Si cada infectado contagia a una persona en promedio, el virus deja de propagarse exponencialmente.
Para entender el caso general, supongamos que llegamos a un punto en el que la proporción de gente con inmunidad es (R0 - 1) / R0. Esto significa que de cada R0 personas, R0- 1 tienen inmunidad y sólo una es susceptible. Recordemos que una persona infectada contagia, en promedio, a R0 personas. De estas R0 personas, R0 - 1 tendrían inmunidad y quedaría sólo una para contagiarse. O sea que cada persona infectada contagiaría solamente a 1 persona en promedio, y de esta forma se contiene la epidemia.
Inmunidad de grupo no es necesariamente el fin
El porcentaje que recién calculamos es el número de infectados al que hay que llegar para que el virus deje de propagarse exponencialmente. Eso significa que dejaría de ser una epidemia, pero no significa que dejaría de existir ni de propagarse aunque sea más lentamente. La inmunidad de grupo sólo indica el pico, pero después viene la bajada del pico. El número de gente que se contagiaría después de generar inmunidad de grupo dependería, además de R0, de cuán rápido se esté propagando el virus en el momento en que lleguemos a tener inmunidad de grupo (es bastante más complicado de calcular).
En la práctica, para disminuir el número de contagiados luego de generar inmunidad de grupo habría que hacer aislamiento social por un par de semanas y así bajar el número de casos activos. Luego, al volver a la normalidad, el virus ya no volvería.
Inmunidad de grupo parcial
Supongamos que la mitad de la población adquiere inmunidad, ¿no sería suficiente? Si la mitad de la población deja de ser susceptible, la tasa de contagio (es decir, Rt) pasaría a ser R0/2. Si R0 fuera mayor a 2, R0/2 seguiría siendo mayor a 1, y seguiríamos teniendo una epidemia. Sería una epidemia bastante más lenta y que se podría contener aplicando medidas de distanciamiento social menores.
Los asintomáticos
Por un lado, que haya casos asintomáticos es muy bueno ya que, sin sufrirla, los asintomáticos combaten el virus y ganan inmunidad. Por otro, los asintomáticos son agentes de contagio encubiertos y ayudan a que el virus sea tan difícil de contener.
Se dice que entre un 20% y un 50% de los infectados apenas muestran síntomas -- son asintomáticos. Estos números tienes sus razones de ser, pero todavía no ha habido ningún estudio realmente conclusivo.
¿Cómo es que todavía no conocemos el porcentaje de asintomáticos? Para saber cuántos hay, habría que testear a una muestra representativa de la población y ver cuántos dan positivo. La primera dificultad es que, hasta ahora, en la gran mayoría de las ciudades del mundo, la proporción de infectados activos es muy baja y habría que hacer varios miles de tests para obtener resultados significativos. Una segunda dificultad es que es extremadamente difícil conseguir una muestra aleatoria de la población para testear.
Pese a estas dificultades se han podido hacer algunos estudios con resultados muy diversos. Uno de los primeros estudios de asintomáticos viene del crucero Diamond Princess que estuvo en cuarentena en el puerto de Yokohama [CDC 3/20], donde la mitad de los que testearon positivo no tenían síntomas en el momento en que fueron testeados. Un análisis más profundo de la situación [Mizumoto 3/20] estima que un 18% de los que testearon positivo fueron completamente asintomáticos. Otro estudio hecho en Islandia sugiere que el número de asintomáticos (en el momento del estudio) es del 50%. Así como estos han aparecido otros estudios pero todos son cuestionables.
En las últimas semanas aparecieron nuevos estudios que parecen indicar que el número de asintomáticos es bastante alto. Han usado tests de anticuerpos que indican si el paciente ha tenido el virus en el pasado, independientemente de si lo tiene en ese momento o no. La ventaja de estos estudios es que, como el número total de casos es mayor que el de casos activos actuales, es más fácil obtener resultados significativos. La desventaja es que estos test no son 100% confiables. Además, estos estudios no usaron muestras representativas de la población. Seguramente se hagan más y mejores estudios en las próximas semanas.
A medida que sepamos más sobre el número de asintomáticos iremos revisando las estimaciones de la tasa de letalidad y otros parámetros de la epidemia que son vitales para poder decidir qué estrategia tomar en contra del virus.
Casos no confirmados
Además de los asintomáticos, están los enfermos con síntomas leves a los que no les vale la pena consultar médico o salir de su casa a testearse. Todo lo que hablamos en esta sección, aplica también a estos casos: técnicamente, hubiese sido correcto hablar de los asintomáticos y los casos leves.
El número de casos sintomáticos no confirmados varía enormemente de acuerdo a las políticas de testeo del lugar y del momento. Uno de los primeros estudios al respecto [Li 3/20] usó modelos matemáticos sofisticados y a partir de datos de movilidad la gente y de la propagación del virus en distintas ciudades en China concluyó que 5 de cada 6 contagiados en China en enero no fueron confirmados y reportados. En Uruguay, estiman que en la primera mitad de abril el número de casos sintomáticos era 1,54 veces mayor al de reportados (con un intervalo de 95% de confianza de entre 1,04 y 2,2) [GUIAD3 4/20]. Estas estimaciones son extremadamente útiles para saber qué tan bien está funcionando el sistema de testeo y muestran que en Uruguay, en este momento, estaría funcionando razonablemente bien.
Velocidad de propagación
La velocidad de propagación se mide usualmente de dos formas equivalentes: el tiempo de duplicación y el crecimiento diario. Es muy fácil de calcular y es una buena medida de cómo viene la epidemia.
Mide un aspecto distinto de la epidemia que el número reproductivo R, como vemos en la sección de cómo calcular R0. En ciertos aspectos es más útil que R y en otros es menos útil.
El tiempo de duplicación es el tiempo que se demora en duplicar en número de casos confirmados totales. Esta es una buena forma de medir la velocidad cuando el crecimiento es exponencial, ya que el tiempo de duplicación se mantiene constante (una de las propiedades de las funciones exponenciales). Sin medidas de distanciamiento, este número ha estado entre 2,5 y 3 días en todo el mundo.
El crecimiento diario expresa la misma información que el tiempo de duplicación: si el tiempo de duplicación es n días y el crecimiento diario es r (es decir, el número de casos se multiplica por r cada día), al cabo de n días, el crecimiento sería r multiplicado por sí mismo n veces, o sea, rn, y como n es el tiempo de duplicación, al cabo de n días el crecimiento es 2, por lo que
rn = 2.
Usando esta fórmula podemos obtener r o de n si conocemos el otro: r es la raíz n-ésima de 2 y n es el logaritmo de 2 en base r. Para el COVID-19, si el tiempo de duplicación es 2,5 días, el porcentaje de crecimiento diario es de 32%, es decir, r=1,32.
Para saber qué tan bien están funcionando las medidas de distanciamiento, conocer la velocidad de propagación es suficiente, y no es necesario calcular R. El valor preciso de R sólo nos sirve cuando pensamos en el final de la epidemia y en la inmunidad de grupo.
La imagen muestra el crecimiento en varios países hasta el 22 de marzo, antes que se empezara a notar el efecto de las medidas de distanciamiento. El eje vertical es logarítmico, lo que quiere decir que los valores aumentan de forma exponencial (100, 1.000, 10.000, o sea que las lineas punteadas verticales crecen sumando 10 y las lineas punteadas horizontales crecen multiplicando por 10). En los gráficos logarítmicos, las curvas exponenciales se transforman en rectas y es así más fácil ver su crecimiento. Las lineas punteadas diagonales indican el tiempo de duplicación. Como se puede ver en la imagen, casi todos los países comienzan creciendo prácticamente en la misma dirección.
Intervalo de contagio
El intervalo de contagio es el tiempo entre dos contagios sucesivos. Es la pieza del puzzle que nos falta para calcular el famoso R0, y así calcular la inmunidad de grupo.
Usualmente se define como el tiempo que hay entre que una persona A muestra síntomas y que una persona B contagiada por A muestra síntomas. Los números relevantes son el promedio y la desviación estándar de estos tiempos.
Para el COVID-19 todavía no hemos definido estos valores. Los primeros cálculos de R0 se hicieron suponiendo que el COVID-19 se comportaba igual que el SARS del 2003 cuyo promedio (+/- desviación estándar) del intervalo de contagio es 8,4 +/- 3,8 días. Luego se empezaron a usar las estimaciones de [Q. Li 3/20] que son de 7,5 +/- 3,4 días obtenidas a partir de 6 observaciones.
Hay un estudio con 28 observaciones [Nishura 3/20] que estima 4,7 +/- 2,9 y otro con 468 observaciones [Du 3/20] 3,9 +/- 4,7 días.
Estos valores se pueden usar para calcular R0 y los valores que obtendremos (usando un crecimiento diario de 30%) serían R0 = 5,4, R0 = 4,7, R0 = 2,5, y R0 = 1,3 respectivamente. Queda claro que estos datos no son muy confiables.
¿Qué se necesita saber para calcular R0?
Dado que los casos confirmados representan una fracción pequeña del número de infectados, analizar cuántos casos confirmados provienen de un mismo caso confirmado nos daría una imagen incompleta. Necesitamos usar otro método para calcular R0.
Claramente R0 está conectado con la velocidad de propagación, la cual conocemos bastante bien. (Sin medidas de aislamiento, el número de contagiados se multiplica por 1,3 cada día, o equivalentemente de duplica cada 3 días.) Saber la velocidad de propagación no es suficiente, y necesitamos además contemplar el tiempo entre contagio y contagio. Por ejemplo, si R0 es 2 y el tiempo entre contagio y contagio es de 3 días veríamos la misma velocidad de propagación que si R0 es 4 y el tiempo de propagación es de 6 días: en ambos casos la cantidad de infectados se duplicaría cada 3 días. Lo que necesitamos es saber el promedio y la desviación estándar del intervalo de contagio. Como vimos en la sección anterior, no tenemos buenas aproximaciones a estos números, y por eso es que no tenemos buenas aproximaciones al valor de R0.
¿Cuál es la fórmula matemática?
Dependiendo del nivel de precisión que queramos y de la información que tengamos disponible, se usan distintas formulas para calcular R0.
La más simple es:
R0 = 1 + m (r-1)
donde r es la velocidad de propagación (r = 1,3), m es el promedio del intervalo de contagio. Está basada en unos modelos SIR que son demasiado simplísticos. Esta aproximación funciona más o menos bien cuando la varianza v del intervalo de contagio (la varianza es el cuadrado de la desviación estándar) es más o mneos m (m-1). Pero no hay ningún motivo por que el cuál la varianza tendría este valor, por lo que si queremos más precisión, necesitamos usar una fórmula bastante más complicada.