¿Para cuándo la vacuna?

Las vacunas contra la gripe (que, al igual que el COVID-19, es causada por un virus respiratorio con genoma de ARN) deben ser actualizadas todos los años debido a la variación del virus. Es por eso que, año a año, nuevas versiones de la vacuna deben ser administradas a las poblaciones de riesgo. Se podría pensar que la situación con las futuras vacunas contra el coronavirus SARS-CoV-2 sería similar, pero esto no es necesariamente así. Si bien todos los virus con genoma de ARN mutan más rápidamente que los de genoma de ADN (y, por lo tanto, pueden evolucionar más velozmente), dentro de los de genoma de ARN los coronavirus son los que mutan más lentamente. Esto tiene que ver, por un lado, con que los coronavirus tienen genomas hechos de una única y muy larga molécula de ARN, mientras que el virus de la gripe tiene un genoma hecho de varias moléculas de ARN, mucho más cortas, que por un mecanismo de “barajar y dar de nuevo” dan lugar a muchas variantes del virus rápidamente. Por otro lado, los coronavirus tienen un mecanismo de corrección de los errores que se generan al copiar su genoma (es decir, de posibles mutaciones) que no está presente en otros virus de ARN como el de la gripe. Si bien este mecanismo no es tan bueno como el que usan tanto nuestras células como los virus de ADN, igualmente ayuda a que en los coronavirus la velocidad de mutación sea menor que en otros virus de ARN. De hecho, es posible desarrollar vacunas efectivas (y que no necesitan ser actualizadas todos los años) contra algunos virus de ARN, como sucede con el sarampión (cuyo genoma consiste en una sola molécula de ARN). Cada virus es “un universo”: el ejemplo de la vacuna contra el sarampión no implica que la vacuna contra el COVID-19 vaya a ser fácil de desarrollar, pero que el SARS-CoV-2 sea un virus de ARN tampoco implica que la vacuna vaya a ser difícil o imposible.

También se dice que llevamos casi 40 años esperando una vacuna contra el SIDA, y por lo tanto no podemos esperar una vacuna contra el COVID-19 en un año. Esto tampoco es correcto. El VIH o virus del SIDA establece una infección de larga duración (es decir, una infección crónica), porque logra evadir al sistema inmune durante décadas. Parte de esta evasión se basa en que el VIH muta tan rápidamente que, dentro de un mismo individuo infectado, el virus va evolucionando para escapar de la presión del sistema inmunitario. Entonces, las vacunas contra el VIH no pueden sencillamente imitar la respuesta inmunitaria que se da en la infección, sino que tienen que generar nuevos mecanismos de respuesta que logren eliminar el virus, y éstos están siendo difíciles de encontrar.

A diferencia del caso del SIDA, la gran mayoría de las personas con COVID-19 se curan rápidamente y sin intervención de medicamentos, porque su sistema inmune naturalmente aprende a reconocer al virus, y lo elimina. Además, parecería que los anticuerpos que generamos en una infección nos protegen de volver a infectarnos, como se deduce de lo que ocurrió en un barco de pesca de altamar en el que hubo un brote de COVID-19. Los tripulantes que tenían, por infecciones anteriores, anticuerpos en su sangre efectivos contra el virus en ensayos de laboratorio, no se infectaron a bordo del barco. En cambio, la gran mayoría de los tripulantes que no tenían estos anticuerpos se infectó durante el viaje. Entonces, a diferencia del caso del SIDA, las vacunas contra el COVID-19 necesitan desencadenar el mismo proceso inmunológico que ocurre en la infección, solo que antes de que la infección se produzca.

La discusión anterior puede inducir a pensar que la inmunidad se limita a los anticuerpos, lo cual sería un error. Tanto la infección previa como las vacunas probablemente generen (y en algunos casos se sabe que generan), además de anticuerpos, otros mecanismos de inmunidad que, si bien no nos protegerían de que el SARS-CoV-2 colonice temporalmente nuestras vías respiratorias, sí harían que la infección sea leve, sin riesgo de vida.

A fin de setiembre de 2020, 9 vacunas candidatas han comenzado ensayos de fase III. Estos ensayos estarán terminados recién a finales de 2021. Sin embargo, en el contexto actual de emergencia mundial, se espera que los organismos reguladores de Estados Unidos y Europa aprueben vacunas en base a datos parciales de estos ensayos de fase III, siempre que estos sean lo suficientemente positivos. Un aspecto crítico es que al vacunar ya no a cientos, sino a decenas de miles de personas, no aparezcan efectos no deseados graves. A principios de setiembre, el ensayo de fase III de AstraZeneca estuvo detenido durante 6 días, mientras se examinaba un caso de inflamación en la médula espinal de uno de los voluntarios (y, en Estados Unidos, sigue detenido al momento de publicar este artículo).

Dado el alto número de personas involucradas en estos ensayos, es estadísticamente probable que aparezcan episodios de enfermedades graves, no necesariamente debidos a la vacuna. Sin embargo, el tipo de inflamación que desarrolló la persona que tuvo el problema en el ensayo de AstraZeneca ha sido alguna vez asociada a infecciones virales, y la vacuna de AstraZeneca usa un virus (llamado adenovirus) de chimpancé, modificado para que no pueda reproducirse y para que transporte el ADN que tiene las instrucciones para producir la proteína espícula (spike) del coronavirus. Al momento de escribir este artículo, la empresa no ha dado detalles médicos sobre la evaluación que determinó que el ensayo clínico podía recomenzar (en el Reino Unido, Brasil y Sudáfrica) luego de la pausa. Suponemos que se llegó a la conclusión de que es improbable que el episodio se haya debido a la vacuna, pero habrá que esperar a que el ensayo avance más para tener certezas. En todo caso, esta anécdota muestra cómo funciona el sistema: en los ensayos de fase III se prueban las vacunas en decenas de miles de personas cuidadosamente monitoreadas para evaluar si existen efectos adversos.

Es importante que los ensayos se hagan en tantas personas porque los efectos adversos pueden ser diferentes en personas con diferentes constituciones genéticas e historias de vida, y es razonable que ciertos efectos puedan aparecer en una de cada 100 o 1000 personas. En este punto debemos recordar que las futuras vacunas contra el COVID-19, que serán usadas a escala mundial, estarán sometidas a un enorme nivel de vigilancia para evitar que puedan tener riesgos significativos. También está bien recordar que las vacunas son un tipo de avance tecnológico con una relación beneficio-riesgo altísima para la humanidad.

El segundo aspecto, también crítico, de las fases III es que surja evidencia estadística de que las vacunas efectivamente protegen contra la infección. Se considera que una vacuna que disminuye la probabilidad de infectarse a la mitad o menos (en comparación con la probabilidad que tienen los que reciben placebo) es suficientemente efectiva para ser aprobada. Este aspecto de los ensayos de fase III se basa en los contagios que naturalmente ocurren entre personas a las que se les sigue recomendando usar tapabocas y mantener distancia social. Cuanto mayor sea el nivel de contagio en la población en la que se hace el ensayo, más pronto puede haber datos sobre la eficacia de una vacuna. Por ejemplo, si dos meses luego del comienzo del ensayo, entre la gente que recibió placebo, hay 1 enfermo de COVID-19 en 1000 personas, y entre la que recibió la vacuna hay 0 enfermos en 1000, esto puede ser azar y no quiere decir nada. En cambio, si los números son 155 enfermos en 1000 contra 5 enfermos en 1000, seguramente la vacuna protege. Por esta razón, los laboratorios están dirigiendo al menos parte de sus ensayos de fase III a países con un alto nivel de contagio, como Brasil, Sudáfrica y Argentina. La rapidez con la que se llegue a datos estadísticamente significativos sobre protección también depende de qué tan efectivas sean las vacunas: es más fácil ver el efecto de una vacuna que da el 100% de protección que el de una que da el 50%.

Algunos laboratorios están haciendo declaraciones públicas en las que prometen resultados para fines de octubre. En el mejor de los casos, están haciendo proyecciones aventuradas sobre el nivel de contagio futuro en los lugares en que se desarrollan sus ensayos y sobre la eficacia de sus vacunas; en el peor de los casos, están buscando cínicamente que sus acciones suban. Globalmente, una previsión prudente es que las primeras evidencias sólidas de protección por vacunas surgirán a fin de 2020.

Dos tecnologías nunca antes usadas en vacunas para humanos de manera masiva son utilizadas por cinco de las vacunas candidatas que están en fases avanzadas: ARN mensajero (Moderna y Pfizer/BioNTech/FosunPharma, de USA, Alemania y China) y vectores adenovirales (AstraZeneca de Reino Unido y Suecia, Instituto Gamaleya de Rusia, CanSino de China). Sobre esto se escriben y dicen en las redes coloridos e irresponsables disparates, como que las vacunas nos van a “re-escribir el genoma”, haciendo que “dejemos de ser humanos”.

Las vacunas genéticas se basan en hacer entrar información en algunas de nuestras células para que éstas produzcan una proteína “extraña” (en el caso que nos ocupa, la proteína de la espícula -o spike, en inglés- del SARS-CoV-2, que es la que le permite al virus colonizar nuestras células). Esta información, que está en forma de ARN mensajero o de ADN, según de qué vacuna se trate, ingresa a algunas de nuestras células, pero queda separada de nuestro genoma y, al cabo de un tiempo, se pierde, porque ese ARN o ADN es naturalmente degradado, dentro de las células vivas o cuando las células mueren (y son reemplazadas por células nuevas). Entonces, el genoma en sí no es alterado. Además, no hay posibilidad de que esa información sea transmitida a nuestra descendencia.

Dejando los disparates de lado, cualquier tecnología nueva debe ser tratada con más precaución que una que ya se conoce, y es posible que los entes regulatorios exijan más datos para aprobar vacunas que tengan estas características. De hecho, si llegara a surgir un problema de seguridad con la vacuna de AstraZeneca, esto dificultaría mucho el avance de las otras vacunas que usan vectores adenovirales. De todos modos, entre las candidatas también avanzadas, hay vacunas más convencionales, que emplean virus inactivado (SinoPharm y SinoVac, ambas de China) o la proteína de la espícula del virus integrada en pequeñísimas partículas formadas por una especie de jabón de origen vegetal (Novavax, USA).

El 11 de agosto el Ministerio de Salud de Rusia aprobó la vacuna producida por su Instituto Gamaleya, antes de que ésta ingresara a fase III y antes de que se publicaran los datos de las fases I y II. Esta aprobación limitó su uso a grupos de riesgo para el COVID-19. En China, aparentemente han sido aprobadas dos vacunas, que tampoco pasaron por fase III, también para uso limitado. En occidente se entiende que una de éstas es la de CanSino (adenovirus), aprobada para uso por las fuerzas armadas, y la otra es la de SinoVac (virus inactivado), para uso en grupos de riesgo como el personal de la salud.

En la práctica, lo que logran estas aprobaciones es reclutar a poblaciones indebidamente informadas (algunos rusos en la tercera edad, imaginamos) o sin opción de protestar (los militares chinos) a ensayos de fase III que no llevarán el nombre de tales. En el caso ruso especialmente, la aprobación prematura sirvió, además, para un fuerte despliegue de propaganda nacionalista, que incluyó detalles frívolos como que la hija del presidente Putin había sido vacunada. Mientras tanto, en Estados Unidos el presidente Trump promete que los ciudadanos recibirán una vacuna antes de fin de año, y quizás antes de las elecciones presidenciales (a celebrarse el 3 de noviembre), y presiona a las reparticiones estatales involucradas en el desarrollo y aprobación de las vacunas para que acorten los plazos. No parece imposible que en este contexto, el gobierno actual de Estados Unidos apruebe una vacuna en forma prematura, y que la decisión sea luego revertida por la siguiente administración, si Trump pierde las elecciones.

En el contexto de probable oferta limitada de las vacunas que se aprueben, no deberíamos esperar que todas las personas seamos vacunadas, o por lo menos no antes de 2022. Es mucho más probable y lógico que en las primeras etapas se priorice vacunar a las personas de tercera edad y con otros con factores de riesgo, así como al personal de la salud.

Por otro lado, algunos países de Europa occidental, incluyendo a España, Francia y Reino Unido, están experimentando ahora una segunda ola de contagios de dimensiones similares a la de marzo-mayo, pero con la diferencia de que ahora muere una proporción muchísimo menor de las personas infectadas. Algo parecido, si bien no tan marcado, se observa en Estados Unidos. Este fenómeno, que no se entiende del todo, seguramente se deba a varias razones combinadas.

Una de estas razones es que, como ahora se hacen muchos más tests, se detecta a una proporción mucho mayor de los casos leves y asintomáticos. Esto nos dice que parte de la baja de la letalidad es aparente y no real: antes había más casos totales de lo que creíamos (cosa que se ve confirmada por los relevamientos en base a anticuerpos hechos en marzo-mayo en Europa y Estados Unidos, que detectaron que entre 5 o 10 veces más personas habían pasado por la infección de lo que indicaban los números “oficiales” de casos de COVID-19). Sin embargo, otra parte de la baja que se observa en la letalidad casi seguramente es real: los sistemas de salud están mejor preparados y se conoce más acerca del manejo de los pacientes graves. Si esta última tendencia se afianza, quizás una vez que las personas añosas y con otros factores de riesgo estén vacunadas, dejaremos de ver al COVID-19 como una amenaza terrible, al menos en los países con sistemas de salud funcionales, como el nuestro.